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同样是冷凝集现象,病因却千差万别

更新:2018-06-14 14:05:06 | 作者:白志瑶 尹春琼 包艳 来源: 阅读:
【病例1】
 
患者男性,68岁,主因“头昏、乏力半年,上腹痛1天,黑便1次”,于2015年11月5日收住我院血液科。患者自诉半年前无明显诱因出现头昏、乏力,活动后感心悸、胸闷,无胸痛,有头痛,偶有恶心、呕吐,有耳鸣,偶有畏寒、发热,有腰痛、腰酸。未引起重视,未行诊治。2015年4月患者因“受凉后出现双手背、耳廓发紫”至“某县人民医院”就诊,予口服药物治疗(具体不详),注意保暖,症状稍缓解。2015年10月患者因“头昏、乏力加重”至“某县人民医院”就诊,报告“抽血化验易凝固,不能检测,建议转上级医院治疗”;至“昆明医科大学第一附属医院”住院,完善相关检查,诊断:
 
1、冷凝集素综合征;
2、肝S2囊肿;
3、胃底多发息肉(已切除);
4、慢性非萎缩性胃炎(胃窦);
5、十二指肠球部息肉样增生,给予相应对症治疗,病情好转后出院。 
 
2015年11月5日血液细胞分析结果
 
血液细胞分析结果显示:红细胞数与HB严重不匹配,HCT、MCV、MCH、MCHC仪器出现报警,呈*警示,肉眼观察标本管壁呈沙粒状。
 
EDTA-K2抗凝血、脱纤维蛋白血外观
 
EDTA-K2抗凝血显微镜下观察
 
未经洗涤红细胞鉴定的卡氏血型
 
经37℃生理盐水洗涤3次后试管法血型鉴定
 
【病例1解析】
 
本例患者抗人球蛋白试验C3d、C3d/IgG阳性,冷凝集素实验阳性:滴度1:128,综合临床及实验室检查确诊为“冷凝集素综合征”,使用激素治疗、防寒保暖后溶血程度减轻,临床症状亦减轻,10天后患者出院。
 
冷凝集素综合征是由于自身反应性红细胞凝集及冷诱导因素导致慢性溶血性贫血和微循环栓塞为特征的一组疾病。冷凝集素主要为IgM抗体,这种冷抗体在31℃以下温度时能作用于自身的红细胞抗原而发生可逆性的红细胞凝集。当体表皮肤温度较低时,凝集的红细胞阻塞微循环而发生发绀,可伴有较轻的溶血。本病主要发生于中老年人,常在冬季发病,温暖季节症状消失。于暴露部位如鼻尖、面颊、口唇、耳廓、指(趾)部受冷后皮肤紫绀以至灰白,稍暖后皮肤白灰转紫绀而变红恢复。
 
冷凝集素综合征患者进行血常规检测时,由于红细胞发生严重聚集,致使血细胞分析仪红细胞数与HB严重不匹配(红细胞数的减少较血红蛋白下降更为明显),HCT假性减低、MCV假性增高、MCH、MCHC均假性增高,肉眼观察标本管壁呈沙粒状,可用37℃水浴20-30分钟,再进行血常规检测;也可用温浴37℃的等量生理盐水进行血浆置换,可纠正冷凝凝集素导致的血细胞分析仪计数误差。
 
【病例2】
 
2016年11月24日血常规检查
 
与病例1一样,血液细胞分析结果显示红细胞数与HB严重不匹配(红细胞数的减少较血红蛋白下降更为明显),HCT减低、MCV、MCH、MCHC均增高,肉眼观察标本管壁呈沙粒状,怀疑是冷凝集所致,滴片生理盐水显微镜下观察,如下图所示。
 
生理盐水滴片显微镜下观察显示:红细胞多数呈聚集状
 
由于红细胞呈聚集状,导致血细胞分析仪红细胞数假性降低,因此随之HCT减低、MCV、MCH、MCHC均增高。
 
2016年11月24日外周血涂片观察
 
外周血涂片观察显示大量红细胞碎片,因此怀疑该患者是否是溶血性贫血。
 
2016年11月26日肝功能检验
 
2016年12月26日部分溶血试验
 
2016年11月29日自身免疫检验
 
抗核抗体谱检验
 
抗核抗体阳性,滴度1:3200,核颗粒型,抗RNP+++。病例2综合临床及实验室检查,确诊Evans综合征,经治疗情况好转,于12月20日恢复出院,随访至2018年2月22日,病情较稳定。
 
【病例2解析】
 
自身免疫性溶血性贫血(AIHA),是因免疫调节功能紊乱,机体产生抗自身红细胞膜抗原的抗体、补体致使红细胞破坏的一种溶血性贫血。作为器官特异性自身免疫性疾病,其发病机制更侧重于体液免疫机制,但近年来的研究提示亦存在免疫调节、免疫耐受等异常。Dierickx[1]等新近发表在《Blood》的综述显示AIHA发病率约为每年0.8/10万~3/10万,病死率11%;成人70% ~80% 为温抗体型AIHA(WAIHA),儿童90% 为WAIHA;据有无病因,将AIHA分为原发性和继发性;继发性约占50%,常见的继发性病因包括结缔组织病、淋巴细胞增殖性疾病、药物相关性、原发性低丙种球蛋白血症、高IgM免疫缺陷综合征等[2]。据致病抗体最佳活性温度分为温抗体型、冷抗体型和兼有温、冷抗体的混合型。不同类型AIHA的临床表现、实验室检查及治疗方案各有特点。
 
1WAIHA
 
➤临床表现 
婴幼儿至老年人均可发病,多数超过40岁;成年女性多见,起病缓慢,多为慢性血管外溶血,以贫血、黄疸、脾大为特征,可并发胆石症、肝功能损害、血栓栓塞性疾病。感染等诱因可使溶血加重,发生溶血危象及再障危象;10%~2%可合并免疫性血小板减少,称为Evans综合征。最常见抗体为IgG,C3型,IgG1、IgG3较IgG2、4有更高的补体固定活性,能更明显的缩短RBC存活期。IgA 抗体导致的AIHA 少见,占0.1%~2.7%;IgM抗体引起WAIHA亦少见,但常合并严重溶血,致死率高达22%[3]。
 
➤实验室检查
●血象及骨髓象:多为正细胞正色素性贫血,网织红细胞比例明显增高为突出特点,溶血危险时可高达50%;白细胞可正常或增多;血小板多正常;外周血涂片可见幼稚红细胞及球形红细胞;骨髓象为增生性贫血骨髓象,以幼红细胞增多为主,可高达80%。
 
●抗人球蛋白试验(Coombs试验,库姆试验):库姆试验是诊断AIHA最具诊断意义的试验。但AIHA患者中2%~10%库姆试验阴性;库姆试验阴性的原因:
 
①红细胞表面免疫球蛋白过低,低于商业试剂阈值。
②低亲和力IgG,常温洗涤红细胞时抗体脱落,改用4℃低温条件下和低渗溶液洗涤处理,则阳性。
③患者为IgA或IgM 型抗体,而商业试剂常常仅包括IgG,C3。
④NK 细胞介导的溶血非常少见,由淋巴细胞直接导致,不依赖于自身抗体。提高Coombs试验灵敏度的方法包括:微柱凝胶法、流式细胞术、红细胞表面免疫球蛋白定量分析。
 
●诊断:据贫血、黄疸、肝脏肿大、网织红细胞比例增高、间接胆红素升高、乳酸脱氢酶(LDH)升高、库姆试验阳性不难做出诊断。注意库姆试验阴性患者的诊断及原发病的诊断。
 
2冷抗体型AIHA
 
冷抗体型AIHA 相对少见,约占AIHA 的10%~20%。冷抗体型在低于37℃,0~5度具有更强的亲和力;包括冷凝集素和冷溶血素,前者通常为IgM型,而后者通常为IgG型,分别导致冷凝集素综合征和阵发性冷性血红蛋白尿。冷抗体型AIHA患者由于抗体在RBC洗涤过程中会发生脱离,因此库姆试验只能检测到补体C3。
 
➤冷凝集素病(冷凝集素综合征):冷凝集素综合征中位发病年龄67岁,中位生存时间12.5年;女性多于男性;继发性冷凝集素综合征好发于青少年、青壮年,多继发于肺炎支原体感染、传染性单核细胞增多症、EB、CMV病毒感染、水痘、B细胞淋巴瘤或华氏巨球蛋白血症;特发性慢性冷凝集素病发病高峰在50岁以后,致病抗体为单克隆IgM冷凝集素,可能为单克隆丙种球蛋白的一种特殊形式,几乎所有患者均存在克隆性B淋巴细胞增殖。IgM是完全抗体,28~31℃可与红细胞反应,发生血管内溶血,临床表现为末梢部位发绀、受暖后消失,贫血,血红蛋白尿;冷凝集试验阳性;库姆试验阳性者多为C3型[4]。
 
➤阵发性冷性血红蛋白尿:占AIHA 的2%~5%,多继发于病毒、梅毒感染或原因不明的上呼吸道感染;致病抗体是IgG型双相溶血素,又称D-L抗体,20℃以下时吸附于红细胞表面并固定补体,复温至37℃时迅速激活补体导致血管内溶血;临床表现为遇冷后出现血红蛋白尿,伴发热、腰背疼、恶性、呕吐等。冷热溶血试验(D-L试验)阳性是诊断本病的重要实验室依据,发作时库姆试验C3呈强阳性,IgG阴性[5]。
 
3温抗体与冷抗体混合型
 
温抗体与冷抗体混合型占AIHA 的7%~8%,患者体内既有温抗体(多为IgG)又有冷抗体(多为IgM),近年报道有“宽温幅的冷凝集素综合征”。临床上常为贫血重,网织红细胞低,库姆试验不典型,激素疗效差,病程长。
 
4危象
 
➤溶血危象:感染等诱因下溶血突然加重,表现为贫血症状突发加重,面色苍白,心悸气短,进行性头晕、乏力、恶心、呕吐、腰背酸痛、黄疸加深,可伴发热,重则意识不清、抽搐、肾功能衰竭;脾脏增大,尿色加深,极重者可呈酱油色。血小板、白细胞正常,网织红细胞增多,增生性骨髓象。
 
➤再障危象:一过性骨髓造血功能衰竭,表现为重度贫血、黄疸不加深,网织红细胞减少或缺乏,全血细胞减少,骨髓象增生减低或极度减低似再障。
 
亦可仅累及红系,骨髓象粒系/巨核系正常。危象为自限性,2~4周内恢复,有AIHA以危象为首发。
 
以上2例患者同为血液细胞分析检测时,检验人员发现有冷凝集现象,通过血浆置换纠正了血细胞分析相关数据,经过进一步检查发现病例1确诊冷凝集素综合征,病例2为Evans综合征,都取得了良好的治疗效果。以上2例都是由经验丰富的高年资检验医师首先发现的病例,病例1二级医院检验科报告“标本凝固”了事,未进行深入的沟通和进一步检查,建议患者转院;病例2由妇科入院,诊断为“功能性子宫出血”,经过检验医师与临床沟通,转入血液科,诊断明确,治疗有效。通过以上病例,提示我们检验人员应加强临床相关知识的学习,透过现象看本质,同时应注意随访观察,为临床提供更加准确的循证医学证据,减少临床误诊误治的发生。
 
【参考文献】
[1.5] Dierickx D,Kentos A,Delannoy A.The role of rituximab inadult's warm antibody autoimmune hemolytic anemia [J]. Blood,2015,Mar 31 [Epub ahead of print]
[2] 李英梅,孙慧,自身免疫性溶血性贫血的诊断和治疗现状. [J].临床荟萃. 2015.10.30.(7):1087
[3] 陈竺,陈赛娟.威廉姆斯血液学[M].8版.人民卫生出版社,2011:719-734.
[4] Barcellini W,Fattizzo B,Zaninoni A.etal.Clinical heterogeneity and predictors of outcome in primaryautoimmune hemolytic anemia:a GIMEMA study of 308 patients [J].Blood,2014,124(19):2930-2936.
 
编辑:赵三好   审校:Nicole

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