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如何正确理解“测量不确定度”

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《临床实验室》:陈主任,您好!非常感谢您能够接受我们的专访,杨振华教授在其《QUAM读书笔记》中着重强调了“测量不确定度”,那什么是测量不确定度?

陈主任:对于计量行业来讲,不确定度并不是很新的概念,不确定度的应用已达十年之久。但对检验行业来讲,不确定度是一个全新的概念,是一个好的概念。不确定度的基本涵义,测量不确定度从词义上理解,意味着对测量结果可信性、有效性的怀疑程度或不肯定程度,是定量说明测量结果的质量的一个参数。实际上由于测量不完善和人们的认识不足,所得的被测量值具有分散性,即每次测得的结果不是同一值,而是以一定的概率分散在某个区域内的许多个值。其与误差不同,是对结果质量的另外一种描述方式。与其他概念相比,其理论具有一定的科学性。

 

《临床实验室》:虽然测量不确定度的定义很明确,但现在对测量不确定度存在很多误区,不知如何正确表示,请您谈一下测量不确定度的表示方式和分析方法都有哪些?
陈主任:对不确定度存在误区,这是很自然的事情。从理论到实践,从计量到检验,从国外到国内,不确定度是一种相对的新生事物。亚太区实验室认可将不确定度作为专项培训内容,澳大利亚、新西兰、新加坡、台湾、香港等发达国家或地区对不确定度或溯源的了解也十分有限。在检验界,新生事物不可能一蹴而就,不可能以较短的时间将其理解透彻、熟练应用,这并不现实。
       不确定度的评定方式,纲领性、权威性、原则性文件“GUM”全部列出,不同领域根据其专业特点起草了相应的文件,与检验关系较近的是“QUAM”——化学测量中不确定度的评定,其使用的原理与处理方式符合“GUM”的规定。
       检验中的不确定度评定存在很多争议,检验界称为“测量不确定度”,如何理解“测量不确定度”。一般人认为简单意义的“测量不确定度”只包括分析中,即样本通过设备检测得出结果,然后仅对此过程进行评定。此类评定相对简单,应用室内质控数据、厂家提供的数据便可以了。相对于临床检验来说,影响测量不确定度的因素我认为还应该包括采血、储存时间、储存温度、器具等ISO15189中提到的分析前的因素,以及分析后因素等,这些因素都会影响检验结果。临床检验的目的是诊断疾病、健康评价,仅仅给出结果可能是不够的。目前,ISO提出了一个专门讨论临床检验不确定度的技术规范草案,其中考虑的因素较多,除上面提到的抽血、样本处理、运输等因素外,还包括人类不可控制的因素—生物学变异,如葡萄糖检测,今天为5.0mmol,明天为5.2mmol,后天为4.9mmol,这种变化为生物学变异,是机体在变化,是我们无法控制的。目前,临床实验室还没有广泛的评定不确定度,未来如大范围推广,将讨论此类问题以形成共识。
       临床检验的不确定度包括分析中,这是毫无疑问的,是否包括分析前与生物学变异,就是“仁者见仁,智者见智”了。
       根据“GUM”、“QUAM”等,不确定度的评定有两个基本模式:由下而上(Bottom-Up)与由上而下(Top-Down)。我们得出检验结果,影响此结果可靠性的因素较多,如:就分析中而言,人员、仪器、方法、试剂、校准、精密度、特异性等都对结果产生影响,我们可分别评定这些因素对结果不确定度的贡献,然后进行汇总。首先列出造成结果变异的所有因素,逐一评定可能对结果造成的影响,最后进行总结,这是由下而上。如果一段足够长时间内,如一年,我们使用了不同方法、不同试剂,由多个检验人员用多台仪器进行检验,一年后通过室内质控得出测量的CV值,这个CV值在很大意义上为这个结果的标准不确定度不确定度,虽然我们没有分别人员、仪器、方法等具体因素,这些因素已包含在一年中的室内质控结果中,这是由上而下。
       另外,不确定度的评定分为A类评定与B类评定。简单理解,A类评定为自己亲自进行实验,得出数据;B类评定,采用他人、以前或文献中的数据。

 

《临床实验室》:听了您以上的论述,我打个形象的比喻您看对不对?一升刻度的容器,盛满水,严格来说,我们不能确定它是否是准确的一升水,但我们可以断定它在995至1005毫升之间,就是1000±5,但是具体和真实测量值差多少,我们不知道,但肯定在5以内,这个5就是测量不确定度,您看对吗?
陈主任:很正确。

 

《临床实验室》:那么测量不确定度和我们目前常用的评价指标——误差有何不同,意义有何不同?
陈主任:系统偏差是不确定度理论中的一个重要概念,如存在系统偏差一定要进行修正(方法学、设备),是不确定度理论核心之一,不能允许系统偏差的存在。不确定度与误差的含义和评定方式不同。短期内,不确定度无法取代目前我们所使用的误差。部分欧洲学者认为两者可互补,应具体问题具体分析。不确定度更好的用于计量学与实验室认可,国内外实验室在日常工作中仍普遍应用误差。不确定度的作用类似于总误差。
       误差分为系统误差、随即误差、误差(总误差)。在实验室条件下,无限次重复检测同一标本,计算均值。随即单次检测结果与均值间的差值为随机误差,但随机误差不可知,因为在现实情况下我们无法实现无限次检测。无限次检测均值与真值间的差值为系统误差。总误差为随机单次检测结果与真值间的差值。从定义角度出发,无限次真值无法得到。但在实际检测工作中,多次重复检测均值具有代表性,依然可计算各种误差。常用的系统误差可称为偏倚,这是误差的评价方法,误差为差值,无论是多次检测均值还是单次检测结果与真值或均值间的差值,其存在大小与方向性,可用于结果的修正。但不确定度不能用于结果的修正,只是一个说明不确定性的范围。这便是不确定度与误差的主要区别之一。
       系统误差在临床上是否显著,如甘油三酯检测,某厂家试剂与参考方法相比存在差异,比如相差2%,是否进行修正?从临床角度出发并不需要,两种测量方法之间的差值不具备临床意义。但如进行葡萄糖检测,如相差2%,系统误差在临床上就具有显著意义,必须进行修正。但目前国内外临床实验室很多没有进行此类工作。理论上来讲,对未应用过的常规方法进行评价,其是否存在系统误差?如存在,在未更换试剂情况下需对误差进行修正,然后才能分析患者标本。另一种方法是与新鲜标本性质相近的标准物质进行比较,其定值标准的不确定度小,应用新方法分析此标准物质,得出的结果与标准物质的定值比较,是否存在差异、差异是否显著,如统计学上差异显著,临床无法接受,有必要进行修正。
       不要认为不确定度是教条、深奥的理论,其构成因素较多,顾名思义就是结果的不确定性。不确定度用标准差表示,其符合正态分布。针对检验行业,不确定度非常重要。不确定度的实现与应用程度依赖于检验工作者对不确定度概念和理论的不断认识。

 

《临床实验室》:相对于临床检验来说,测量不确定度主要产生的原因及其重要性都有哪些?
陈主任:目前,ISO15189对不确定度的要求,至少包括分析前与分析中。其产生原因需具体问题具体分析。如医院检验科分析前处理得当,护士负责,根据规范进行抽血,器具使用得当,那么对于大多数检测项目来说,分析问题可以有效控制。
       分析中,例如生化常规检测项目,校准(溯源)与方法特异性可能是主要因素,苦味酸法(化学法)检测肌酐是特异性问题的典型例子,方法学的非特异性产生不确定度的比重较大,尤其是水平较低的标本。大多自动生化分析仪使用的酶学检测项目方法和原理都与IFCC接近,由IFCC推荐,此类检测校准是主要问题。
       临床检验结果的不确定度不仅包括分析前与分析中两个部分,分析后也存在问题,如四舍五入等问题,但分析前与分析中为主要因素。分析前的某些因素可能影响检测结果,如葡萄糖使用普通试管,采血后未及时离心造成其浓度下降;钾未及时离心或止血带使用时间过长,结果变化都很大。
       针对肌钙蛋白、激素等免疫学检测,某些方法的灵敏度存在问题,样本水平较低时得出的结果不具备临床意义。如认真评定其溯源或不确定度,此检测便失去意义,从理论上来讲个别项目存在此类情况。
       在检验界不确定度评定中,检验项目的定义非常重要,如钾、钠、氯检测,定义明确,可溯源到SI 单位,各种方法检验结果也很接近。但对于肌钙蛋白,不用方法,不同厂家的cut-off值不同,因为其测量的位点不一样,不同厂家的参考区间都不同。针对此类情况,如何使用不确定度,其他测量领域那一理解,如果考虑全部因素,不确定度将无法想象。因此,ISO技术规范的重要思想——处理方式与检测项目定义相关。临床检验中,不同方法、不同参考区间、不同医学决定限,可考虑各自不同的不确定度,这是一种符合实际情况的处理方法,遇到困难需要解决,这是一种不错的解决方法。

 

《临床实验室》:检验中的测量不确定度在检验结果的分析过程中起到什么作用?
陈主任:理论上,不确定度在检验结果分析中的作用很重要,未来可能被良好应用。如转氨酶参考区间为小于40个单位,检测结果为46个单位,其并不能说明问题。在此情况下检验医师与临床医生都不能得出转氨酶偏高或肝功不正常的结论。如同时给出其不确定度,如扩展不确定度为±5个单位,可以得出转氨酶升高的结论,这是其应用价值。
       检测结果只给出最后的测量结果,是远远不足的,我们无法得出此结果的可靠性程度。完整的检测结果应包括最佳估计值与不确定度,通过不确定度可得出结果是真高或真低。实际应用中,临床医生应了解此信息,就目前情况而言大多临床医生依赖临床经验,个体变异、生物学变异、检测自身的不确定性因素,临床医生并不过多考虑这些,并不考虑不确定度。如增加不确定度,例如转氨酶的参考区间变为40±20个单位,测量结果为60个单位,检验医师或临床医生会建议患者重新检测。
       不确定度可告知检测结果的可靠程度,协助判断检测结果是真正显著的高或低。在实验室认可中、在国际标准中,要求结果的完整性,要提供足够的检测信息,要提供不确定度。通过评定不确定度而改变检验质量,客观、科学的评定检测结果的不确定度,如果此不确定度不能满足需求,要查找原因。如果使用自下而上评定而得出主要因素,通过分析不确定度从而改进质量,这是隐含在分析不确定度中的意思。

 

《临床实验室》:相对于我们通用的分析准确度指标,不确定度与它们的区别以及优势主要在哪里?
陈主任:准确度没有定量指标,能够定量的是其反义词——不准确度,不准确度的衡量指标是偏差或总误差。不确定度不是加减的概念,是变异范围,是估值。CV不是随机误差,是对随机误差的估计,是随机误差这个因素造成结果不确定性的估计。不确定度基本为SD,是变化的范围、变异的范围、不确定的范围、不确定的程度,不是差值。这就是不准确度和不确定度之间的区别。
       两者的评定方式也不同。总误差为差值,就是不准确度的概念。以误差理论为基础,以总误差或偏差来表示不准确度。但按照目前的国际标准,不准确度的另一个指标就是不确定度,不确定度可表示、描述不准确度。
       偏差、总误差、精密度、偏移、系统误差等概念将永远存在,这些都是重要的测量术语与概念,在不同情况下将有重要的应用或具有重要的意义。未来在表述结果可靠程度时,将会更多的使用不确定度。ISO最新出版的《计量学术语》中对“精密度、准确性、系统误差、随机误差”等概念进行详细的解释,这些概念永远不会被废除。未来在描述结果可靠性时,除给出这些指标外将更多的使用不确定度。不确定度的出现并不会完全取代这些指标,它们将永远并存。

       不确定度评定中,如得知系统误差须进行修正,这是一个中心思想。第二个中心思想,评定不确定度时不要漏掉任何一个主要因素。但在评定不确定度时,不要“眉毛胡子一把抓”,解决任何问题都要抓住主要矛盾或矛盾的主要方面。

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