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MRSA━医院中的严重问题

来源:检验医学网    阅读:

作者: 北京大学临床药理研究所 李家泰

1. 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)已成为医院中的严重问题
(1) MRSA是引起不少深部感染的主要致病菌,包括肺部感染,脑、肺、肝、肾、乳腺等脏器脓肿,骨髓炎,脓毒性关节炎,心内膜炎,败血症,脓毒病(sepsis)等。
(2) MRSA能引起许多皮肤、皮肤结构与软组织感染如脓疱病,烧伤感染,创伤感染,烫伤样皮肤综合征(SSSS,由凝固酶阳性第Ⅱ噬菌体组金黄色葡萄球菌71型感染引起。此菌分泌一种表皮松解毒素,造成表皮剥脱,是一种以全身泛发性红斑,松弛性大疱及大片表皮剥脱为特征的急性皮肤病)和中毒性休克综合征(TSS)等。
(3) MRSA引起的感染在全球范围内具有很高的发病率和病死率。
(4) 全国性和全球性细菌耐药监测结果表明,MRSA检出率在某些国家和地区增长很快,金黄色葡萄球菌引起院内感染的MRSA分离率已高达80%以上。
(5) 更为严重的是某些MRSA菌株进一步突变后降低了对万古霉素的敏感性,出现了万古霉素中介株(VISA, VIMRSA)和万古霉素耐药株(VRSA, VRMRSA)。
2. 严重MRSA感染的发病机制
  MRSA可产生表面蛋白—粘附素。当致病的MRSA趋向宿主并附着到宿主细胞时,细菌所产生的粘附素就紧紧粘附在宿主细胞上不致脱落称为粘附作用,并进而侵犯宿主细胞组织引起感染发病。MRSA的荚膜同时具有抵抗和逃避宿主细胞的吞噬作用和抵御宿主细胞的免疫调理作用,保护细菌自身不被宿主所消灭。MRSA能产生毒素如细胞毒素α,β,γ,δ毒素,杀白细胞素,肠毒素,表皮剥脱毒素等发挥其毒力作用引起感染中毒症状,包括 感染中毒休克综合征 ,使感染向深部发展,加重恶化。金黄色葡萄球菌也能产生凝固酶,触酶和葡萄球菌激酶等酶蛋白,趋避多形核白细胞(PMNLs)的杀灭作用,在发病机制中也都起着一定的作用。MRSA还能产生一种特殊的多功能青霉素结合蛋白PBP-2α,与抗金黄色葡萄球菌抗生素亲和力极低,使细菌不被抗生素杀灭,形成高度的耐药性,使感染持续发展不能有效控制,严重威胁生命。
3. 常用抗菌药物对金黄色葡萄球菌与MRSA的抗菌作用和细菌敏感度 [中国细菌耐药监测研究组(BRSSG)资料 (中华医学杂志2001; 81: 8-16. 2003; 83: 365-374.)]
表1. 5种抗生素对金黄色葡萄球菌的MIC值与细菌敏感度
抗菌药物
耐药率 R%
1998~1999监测年度 2000~2001监测年度
HAI CAI HAI CAI
甲氧西林 81.8 21.8 89.2 34.5
苯唑西林 81.8 22.9 89.2 30.2
头孢唑啉 63.6 16.0 86.5 28.1
庆大霉素 81.8 27.6 86.5 30.9
红霉素 45.5 59.7 73.0 76.3
亚胺培南 未测 未测 75.7 20.9
万古霉素 0 0 0 0
替考拉宁 0 0 0 0
环丙沙星 81.9 28.7 86.5 35.3
莫西沙星 未测 未测 5.4 2.2
加替沙星 未测 未测 29.7 1.4
左氧沙星 未测 未测 45.9 7.2
表3. 89株MRSA对30种抗菌药物的敏感率(S%)
S% 
 
品种数 品种名称 MIC值 mg/L
MIC 50 MIC 90
100 3 万古霉素, 去甲万古霉素 1 2
 
 
替考拉宁 2 4
86.6 1 莫西沙星 1 4
68.5 1 加替沙星
 
 
29.2 2 左氧沙星 4 16
 
 
亚胺培南 16 64
21.3 1 美洛培南 16 32
4. MRSA发生率
表4. 不同地区或国家MRSA发生率比较
研究计划 SENTRY BRSSG BRSSG
地区或国家 欧洲 西半球 西太平洋 中国 中国
监测年度 97~99 97~99 97~99 98~99 00~01
地区或国家数 13 7 6 1 1
SA菌株数 82~718 88~7,169 77~606 98 238
甲氧西林 R% 1.8~54.4 5.7~45.2 23.6~73.8 27.5 37.4
最高R% 葡萄牙 智利 香港
最低R% 瑞士 加拿大 澳大利亚
测试方法 BMD BMD BMD AD AD
BMD:肉汤微量稀释法; AD:琼脂稀释法
5. 有关发现VISA与VRSA的一些全球性信息
(1) 最初发现VISA病例是在1996年,日本Hiramatsu K等先后发现2例患者所分离的MRSA当时均以为是VRSA,发表于JAC 1997; 40: 135-136及Lancet 1997; 350: 1670-1673. 以后均被认为属于VISA。第1例术后伤口感染,分离到MRSA(菌株号Mu50), 万古霉素MIC=8mg/L, 美国CDC确认为VISA。第2例MRSA感染菌株号Mu3, 万古霉素MIC=3mg/L, 作者报告为hetoro-VRSA, 未经确认。
(2)美国发现的VISA感染最初见报于1997年CDC MMWR 1997; 46:765-6, 为一例腹膜炎患者分离到MRSA,用过多疗程万古霉素,万古霉素MIC=8mg/L。
(3) 其后,于1998~2002之间,法国,南非,巴西,日本,泰国,韩国等均分别在国际性杂志上报道发现VRSA,但万古霉素对所分离到金黄色葡萄球菌的MIC为8-16mg/L,均属中介, 故这些所报道的VRSA恐应视为VISA。
(4) 美国于2002年先后在CDC报道2例VRSA感染病例被公认为是最初发现并经确认为是VRSA感染的2个病例,分别发表在①CDC MMWR 2002; 51(26):565-7; ②CDC MMWR 2002; 51(40): 902-3. 第1个病例的VRSA菌株是从一名密西根居民所分离到的菌株,该病人患糖尿病,慢性肾衰,慢性足溃疡,所用的抗菌治疗包括万古霉素,所分离的菌株对苯唑西林耐药(MIC=16mg/L), 对万古霉素也耐药(MIC>128mg/L)。第2个病例的VRSA菌株在一名患慢性足溃疡可能有骨髓炎的宾西法尼亚患者从溃疡部位取得标本培养分离到金黄色葡萄球菌,对苯唑西林与万古霉素耐药,万古霉素MIC=32mg/L(肉汤微量稀释法测定)。
6. 影响金黄色葡萄球菌对甲氧西林与/或万古霉素耐药率(R%)测定结果的主要因素
(1) 敏感试验方法的选择:应选择恰当的测试方法,获得准确可信的数据。 
   ▲肉汤微量稀释法(NCCLS推荐) 
   ▲琼脂稀释法(平皿二倍稀释法) (本法为公认的体外抗菌活性测定的标准方法) 
   ▲PCR技术(是用于测定金黄色葡萄球菌mecA基因的标准方法)
   ▲ 纸片扩散法 (临床化验常规敏感试验采用此方法,近代已不推荐用于革兰阳性球菌耐药性的监测研究) 
   ▲有些公司正在推出一些测定MRSA的新方法,尚在探索或有待评价。
(2) 细菌耐药监测研究方案的设计:需要制定一个有科学设计、能实行质控的监测研究计划和实施方案。 
   ▲近代主张开展前瞻性中心质控的细菌耐药监测研究,重视对每个感染患者是院内感染还是社区感染作出正确的诊断,并认真进行微生物学诊断,保留致病菌,设立中心实验室,按标准的测试方法进行MIC测定并按NCCLS标准进行耐药率R%,中介率I%,敏感率S%计算。
7. 抗MRSA有效药物
表5. MRSA感染的处理
致病菌 有效药物 替换药物
对万古霉素敏感的MRSA vancomycin或nor-vancomycin teicoplanin或fusidic acid
对甲氧西林高度耐药、 vancomycin或nor-vancomycin teicoplanin或Ly 333328
对万古霉素仍敏感的 
与下列药物之一合用(根据敏感试验与下列药物之一合用(根据敏MRSA(严重深部感染)
 
结果 感试验结果
 
(1)quinupristin/dalfopristin 
⑵ fusidic acid 
⑶ rifampin 
⑷ moxifloxacin 
⑸ arbekacin 
⑹ 其它 
⑴ quinupristin/dalfopristin 
⑵ fusidic acid 
⑶ rifampin 
⑷ moxifloxacin 
⑸ arbekacin 
⑹ 其它
MRSA-VISA 
linezolid Ly 333328或quinupristin/ 
dalfopristin
MRSA-VRSA linezolid与下列药物之一合用 quinupristin/dalfopristin与与其它药物合用(根据敏感试验结果)
 
(根据敏感试验结果):
 
 
(1) quinupristin/dalfopristin 
(2) fusidic acid 
(3) rifampin 
(4) moxifloxacin 
(5)arbekacin 
 
8. 结论
(1) MRSA是全球性医院中一个严重的问题,其严重性更因某些MRSA菌株继续突变使金黄色葡萄球菌对万古霉素敏感性下降而变得更为突出,因而极需采用准确的方法监测MRSA与VRSA的发生率,更需开发新的安全有效的抗MRSA感染与抗VRSA感染的抗菌药物。
(2) 在不同国家与地区中金黄色葡萄球菌对甲氧西林的耐药率存在着很大的差异,这除了与所用敏感试验方法、测试条件和监测研究的质控等影响因素有关外,与某些国家和地区所收集的菌株来自不同比例的院内感染与社区感染患者也可能有关。中国BRSSG(2000~2001)的监测结果表明MRSA发生率在HAI病人中高达89.2%,
  显著高于CAI病人中MRSA的发生率30.2%。这个发现可用来解释某些国家或地区MRSA发生率较高是否可能因HAI病人所占比例较高之故。
参考文献
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摘自《好医生网站》
 

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