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谁打开了检验“潘多拉之盒”

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新药诞生,颠覆心力衰竭治疗方式


1.1 心衰是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段,死亡率和再住院率居高不下。据报道,我国有450万心衰患者群体[1],而随着人口老龄化加剧,我国心衰患病率呈持续升高趋势。在70岁以上人群中,每10个人即有1人患有心衰。心衰被称为心血管领域的最后战场,症状性心衰的预后较差,中位生存期存活3至5年,和众多癌症类似。
 
1.2 2014年9月PARADIGM-HF研究发表在新英格兰杂志上,该研究以共纳入8442例NYHA II-IV级,LVEF≤40%的HFrEF患者,以心血管死亡或因心衰住院作为主要研究终点。研究结果显示与传统药物依那普利相比,ARNI(血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂)降低主要研究终点风险20%。这对于多年来缺乏有效治疗手段的心衰领域,犹如雪中送炭。
 
1.3 得益于如此亮眼的结果,首个ARNI药物LCZ696即沙库巴曲缬沙坦片(诺欣妥®)于2015年顺利获得了FDA的批准,而后于2017年也获得了NMPA批准进入中国。
 
ARNI的诞生深刻地影响了临床治疗手段。以往慢性心衰的药物治疗包括“金三角”:ACEI+β受体阻断剂+ARB。而2018年中国心力衰竭诊疗指南指出:对于NYHA心功能Ⅱ一Ⅲ级、有症状的HFrEF患者,若能够耐受ACEI/ARB,推荐以ARNI替代ACEI/ARB,以进一步减少心衰的发病率及死亡率(I,B)[2]。这极大地加快了ARNI在临床中的应用。在指南的推动下,ARNI“飞入寻常百姓家”,被越来越多的临床医生用于治疗慢性心衰患者。
 
ARNI,打开检验“潘多拉之盒”
 
ARNI的诞生不但影响了临床治疗手段,还“跨界”影响了用于心衰管理的生物标志物检测,即常用的BNP和NT-proBNP,从此打开了NPs检测的“潘多拉之盒”。
 
BNP和NT-proBNP是反映心脏功能的标志物,一般情况下变化趋势是一致的,浓度上升往往提示心功能异常。然而,包括PARADIGM-HF研究在内的多个研究证实,在ARNI治疗过程中,BNP和NT-proBNP浓度出现了不同的变化趋势,NT-proBNP浓度在治疗初期迅速下降,而BNP浓度先轻微上升而后下降[3]。这种不同的变化趋势对临床解读检测结果造成了许多困惑。
 
 
对于为何会出现两种完全不同的趋势,学术界有不同的解释。
 
一种常见的解释是,BNP在体内的代谢途径之一是依靠脑啡肽酶作用,而ARNI含有一种成分——脑啡肽酶抑制剂,它可以抑制BNP在体内的代谢,使得BNP大量保留在体内,造成浓度升高。而NT-proBNP不受脑啡肽酶抑制剂影响,治疗有效浓度即下降[4]。
 
 
还有另一种解释是,ARNI提高了体内proBNP的糖基化程度,而当人体内糖基化程度变高时,NT-proBNP因为检测位点被修饰导致检测到的浓度会偏低,因此NT-proBNP浓度才会快速降低;而糖基化对于BNP检测影响较小,所以在脑啡肽酶抑制剂和糖基化双重作用下,BNP浓度在ARNI治疗早期呈现轻度上升趋势[5]。


 
关于引起ARNI治疗过程中BNP和NT-proBNP不同变化趋势的机制,随着研究的深入争论依然会继续。而对于临床和实验室更现实的问题是:在ARNI治疗时代,如何合理地使用、解读BNP和NT-proBNP结果。
 
常见疑问包括
1.ARNI治疗中,如果只检测BNP是否会造成困扰?
2.ARNI治疗过程中,BNP和NT-proBNP是否有必要同时检测?
3.在ARNI治疗时代,如何更好地应用BNP和NT-proBNP检测?
 
ARNI治疗中,如果只检测BNP是否会造成困扰[6]?
 
James Januzzi-马萨诸塞州总医院心脏科医师;哈佛医学院哈特家族医学教授
会的,临床会认为高的BNP意味着心功能异常程度变高,可能会造成不必要的过度治疗。
 
Jordi Ordonez-Llanos-西班牙巴塞罗那圣帕医院高级顾问;巴塞罗那Autonoma大学临床生物化学教授
 
理解了BNP和NT-proBNP在治疗过程中不同的变化趋势可以避免造成困扰。然而,因为不同BNP品牌检测的位点不同,受ARNI影响程度也不同,如果用不同品牌BNP进行监测可能会存在一些问题。
 
Allan Jaffe-梅奥诊所医学及心脏病学教授;实验医学及病理学教授;梅奥诊所检验医学和病理学系CCLS部门主席
 
我能想到的造成困惑的情况是临床医生在治疗早期依靠BNP来监测疗效,但是大多数人不会这样做,因为临床症状已经很清晰。除此之外,只要在治疗初期建立BNP新基线值,就不会造成困惑。心衰加重或代偿功能变化往往会有较大的信号,ARNI治疗引起的轻微变化不足以影响临床的判断。
 
Torbjørn Omland-《循环》杂志副主编;挪威奥斯陆阿克苏大学医院内科心胸研究组组长
 
PARADIGM-HF研究结果表明,ARNI治疗早期BNP轻度升高,NT-proBNP显著下降,如果缺乏这个认知,临床实践中可能引起困惑。假如BNP的升高被解读为心衰失代偿,此时进行抗心衰的药物治疗就不是很合适甚至是有害的。当ARNI达到目标剂量,此时BNP浓度稳定,这时候如果能检测BNP作为新基线,后面的监测跟新基线进行比较,更能反映病情的变化。
 
Lori B. Daniels-加利福尼亚大学心血管重症监护室主任
 
会的,临床会认为高的BNP意味着心功能异常程度变高,可能会造成不必要的过度治疗。
 
ARNI治疗过程中,BNP和NT-proBNP是否有必要同时检测[6]?
 
James Januzzi:因为两者在ARNI治疗中不同的变化趋势,有人提出利用BNP(高)/NT-proBNP(低)的比值来评估ARNI的药物有效性,然而目前还没有数据支持这种做法。
 
Jordi Ordonez-Llanos:NT-proBNP/BNP的比值作为评估ARNI治疗的患者的预后指标,已经在PARADIGM-HF研究中被探讨过。低比值和良好预后有关,相反也一样,高比值和不良预后有关。令人惊讶的是,这个比值和依那普利组的预后无任何相关性。
 
Torbjørn Omland:在ARNI治疗早期,BNP和NT-proBNP检测都是有临床意义的,BNP因为降解减少而升高,NT-proBNP因为分泌减少而降低。因此,两者的比值理论上能够提示药物的作用。然而,这方面的临床实践还不是很清晰。
 
Torbjørn Omland:在ARNI早期治疗中,同时检测两者是有意义的,NT-proBNP帮助评估治疗效果,BNP可能帮助监测患者的依从性。经过4-8周治疗,当浓度均降低,我不认为需要再同时监测两个指标了。
 
在ARNI治疗时代,如何更好地应用BNP和NT-proBNP检测[7]?
 
美国伊诺瓦心脏和血管研究所Marco Sbolli 和 Christopher deFilippi认为:
 
对于没有使用ARNI的患者,使用BNP和NT-proBNP检测进行疾病诊断和预后判断准确性是一致的。
 
对于使用ARNI的患者,已经明确被诊断为心衰了。此时在评估心衰的进展中,可能使用NT-proBNP会更容易一些。当然如果治疗早期能建立BNP的“新基线”值,也会有助于进展性心衰的判断。另外,因为不同BNP受到ARNI治疗影响的程度不同,很重要的一点是,需要采用同样品牌的测试才可比较不同时期的BNP水平。而在治疗早期,如果能同时检测BNP和NT-proBNP,对于全面评估患者的信息有所帮助。
 
虽然ARNI的使用引发了学术界对于BNP和NT-proBNP检测的争论,但是需要意识到BNP是很轻微的脑啡肽酶作用底物,相比ACEI或ARB,ARNI之所以能够降低再住院率和死亡率,很可能是因为提高了ANP的浓度或者其他可能促进血管舒张和利尿、与NP系统无关的分子的浓度。
 
CONCLUSION
 
以往临床上通常认为BNP和NT-proBNP的临床意义一致,通过ARNI的问题,我们发现两者提供的临床信息是十分不同的。同时,ARNI引发的问题也提醒我们,之前关于BNP和NT-proBNP的认知可能只是冰山一角,随着研究的深入和新技术的诞生,更多事实将浮出水面,围绕两者临床应用定位的讨论也会继续。西门子医学诊断同时提供BNP和NT-proBNP检测,满足临床的不同需求。
 
【参考文献】
[1]《中国心血管病报告 2018》概要, 中国循环杂志 2019 年 3 月 第 34 卷 第 3 期(总第 249 期)
[2]中国心力衰竭诊断和治疗指南2018,中华心血管病杂志2018年10月第46卷第10期
[3]Myhre, Peder Langeland et al. “B-Type Natriuretic Peptide During Treatment With Sacubitril/Valsartan: The PARADIGM-HF Trial.” Journal of the American College of Cardiology vol. 73,11 (2019): 1264-1272. 
[4]Semenov AG, Feygina EE. Standardization of BNP and NT-proBNP Immunoassays in Light of the Diverse and Complex Nature of Circulating BNP-Related Peptides. Adv Clin Chem. 2018;85:1-30.
[5]Nougué, Hélène et al. “Effects of sacubitril/valsartan on neprilysin targets and the metabolism of natriuretic peptides in chronic heart failure: a mechanistic clinical study.” European journal of heart failure vol. 21,5 (2019): 598-605. 
[6]Apple, Fred S et al. “Role of BNP vs NT-proBNP Testing in the Age of New Drug Therapies: Sacubitril-Valsartan.” Clinical chemistry vol. 65,9 (2019): 1076-1083. 
[7]Sbolli, Marco, and Christopher deFilippi. “BNP and NT-proBNP Interpretation in the Neprilysin Inhibitor Era.” Current cardiology reports vol. 22,11 150. 19 Sep. 2020.

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