作者：刘夏楠

单位：郑州大学第一附属医院检验科


前期，笔者分享一例以“贫血、血小板升高”为主要临床表现的未成年IgG4相关性疾病的病例资料《贫血、血小板升高！异常的指标背后究竟隐藏着什么秘密？》。近来又遇一例同样因“贫血、血小板升高”收入血液内科并最终诊断为IgG4相关性疾病的病例。


二人均为未成年女性，年龄相仿，主要临床表现和辅助检查结果相近，但对糖皮质激素治疗后的反应却不尽相同，引起笔者注意。


病程回顾


患者，女，16岁，因“贫血、血小板升高1年余，头痛1周”收入本院血液内科。


患者1年前受凉后出现乏力、面色苍白伴皮肤黏膜黄染、进食后呕吐等症状，无寒战、高热等症状，就诊于当地医院，查血常规示：Hb 89g/L、PLT异常（具体不详）、查寄生虫异常（具体不详），给予铁剂、驱虫治疗，症状好转。后多次复查血常规，示贫血，未治疗。


1周前，患者无明显诱因出现持续性头痛，枕部为主，进食差，就诊于当地县医院，血常规示：Hb 102g/L、PLT 377*109/L；肝肾功示：总蛋白 89g/L、球蛋白 60g/L，未治疗。今为求进一步治疗，来我院就诊。


门诊查血常规示：RBC 3.73(3.8-5.1)*1012/L、Hb 96(115-150)g/L、PLT 448(125-350)*109/L；肝肾功示：总蛋白 91.2(60-85)g/L、球蛋白 61.4(20-35)g/L。门诊以“高球蛋白血症；贫血、血小板升高待查”收入院。


既往史：患者10年前因药物中毒，接受输血、透析等治疗（具体不详），自诉对牛奶过敏。患者个人史、家族史无特殊，家族中无类似疾病患者。


入院查体：体温、呼吸、脉搏、血压均正常，贫血貌，结膜、口唇苍白。自发病来，患者间断低热，体重下降约2.5KG。入院后进一步完善实验室检查和各项辅助检查，主要实验室检查结果见表1，其他主要辅助检查结果见表2。


表1 主要实验室检查结果

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表2 其他主要辅助检查结果

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临床诊断：IgG4相关性疾病、中度贫血。


治疗和监测：以泼尼松为主进行治疗，后调整为甲泼尼龙片联合他克莫司胶囊治疗（调药时间不详）。患者定期复查结果见表3。


表3 患者治疗后定期复查结果

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从复查结果看，患者在治疗约1年后（2021.02-2022.01），临床症状和实验室检查结果都得到了一定改善（2022.01）。但后续，患者出现病情反复，再次出现贫血症状并伴有炎症指标显著升高。患者治疗期间，血小板计数结果得到改善，但血红蛋白浓度改善不明显。炎症指标有所下降，但CRP依然保持在正常参考上限10倍以上的水平。后期，患者曾因脚踝多处溃烂再次住院治疗。


笔者认为此例病例治疗不理想。


分析原因，患者院外是否遵医服药不得而知，另外一个重要原因就是IgG4-RD的诊断是否毫无疑问，糖皮质激素治疗是否最优？


病程分析


本例患者主要临床表现为“贫血、血小板升高”，住院期间间断低热；血常规检查符合中度贫血标准；血生化示高球蛋白血症：球蛋白 61.4g/L；炎症指标CRP、ESR、IL-6、PCT水平显著升高，提示患者存在全身性炎症反应；血清IgG4水平升高 2.67g/L。


胸部CT平扫和超声结果提示患者全身多处淋巴结增大。左侧腋窝淋巴结穿刺活检并组化发现：CD3(+), CD20(+), CD21(+), Bcl-2(+), CD38(+), CD138(+), MUM-1(+), Kappa(+), Lambda(+), IgG(+), IgG4(+,约40/HPF), IgG4/IgG约10%, Ki-67(20%+), HHV-8(-)，表明IgG4(+)淋巴浆细胞显著增多。


参照IgG4相关性疾病（IgG4-Related Disease, IgG4-RD）临床综合诊断标准：①单一或多个器官弥漫性或局限性肿胀或肿块；②血清IgG4水平≥135mg/dL；③组织学检查示明显的淋巴细胞或浆细胞浸润或纤维化，亦或是IgG4+浆细胞浸润满足IgG4(+)/IgG(+)细胞>40%，或IgG4(+)浆细胞>10个/HPF。同时符合①②③者可确诊为IgG4-RD；满足①③者为可能IgG4-RD；而满足①②者可疑为IgG4-RD。


该患者可以诊断为IgG4-RD吗？


不可忽视的一点，该患者IL-6水平在第一次住院时为445.72pg/ml，治疗后IL-6水平显著下降。但直到最近一次复查，患者IL-6水平依然在正常水平2倍以上。是不是应该考虑与IgG4-RD存在模拟的其他疾病？尤其是浆细胞型Castleman病。


Castleman病(Castleman disease, CD)是一种罕见的淋巴增殖性疾病，最早由Benjamin Castleman于1956年报道。


CD又名巨大淋巴结病，临床根据受累淋巴结分布和器官的不同分为单中心型CD(Unicentric Castleman Disease, UCD)和多中心型CD(Multicentric Castleman Disease, MCD)。MCD根据是否感染人类疱疹病毒-8型(Human Herpes Virus-8, HHV-8)又分为HHV-8阳性MCD和HHV-8阴性MCD。HHV-8阴性MCD又可分为无症状性MCD和特发性MCD(iMCD)。


病理学上，CD可分为透明血管型CD、浆细胞型CD以及混合型CD。CD发病机制并不明确，但目前已知IL-6和HHV-8感染是CD发病的重要原因。


IgG4-RD是一类可累及全身几乎所有组织和器官的由免疫介导的慢性、进行性炎症伴纤维化的自身免疫性疾病。因累及器官的不同，IgG4-RD临床表现复杂多样，缺乏特异性。


IgG4-RD和CD均是临床表现高度异质性的疾病。累及淋巴结的IgG4-RD称为IgG4相关淋巴结病（IgG4-related lymphadenopathy, IgG4-RLAD）,与浆细胞型CD在发病年龄、临床表现、病理特征方面存在重叠表现。


发病年龄上，前者高发人群在50-70岁，而CD平均发病年龄在50岁；临床表现方面，二者均缺乏特异性，贫血、乏力等是常见表现；实验室检查，二者均可见高球蛋白血症，血清IgG、IgG4水平显著升高；病理特征上，二者均可见大量IgG4+淋巴浆细胞浸润。依靠临床表现和病理表现有时不能准确对二者进行区分。伴CD样病变的IgG4-RD被误诊为MCD，MCD被误诊为IgG4-RD的报道时有发生。


但IgG4-RD与MCD的鉴别诊断对选择合适的治疗方案至关重要。MCD对激素治疗不敏感，预后差，死亡率高。而大部分IgG4-RD患者对糖皮质激素治疗反应良好。


虽然有些MCD无明显临床症状，但严重的iMCD患者可发生炎症因子风暴、器官衰竭，甚至死亡。根据《中国Castleman病诊断与治疗专家共识（2021年版）》，iMCD暂无标准治疗方案，核心治疗目标是控制患者高炎状态。对非重型iMCD和重型iMCD采取不同治疗策略：对非重型iMCD推荐以IL-6单抗-司妥昔单抗为一线治疗用药；对重型iMCD推荐以IL-6单抗为基础联合大剂量糖皮质激素为一线治疗方案，但不推荐单用糖皮质激素治疗iMCD。


笔者认为该病例不支持IgG4-RD诊断的原因有以下几方面：


  • 淋巴结中IgG4+浆细胞数量：有报道提出IgG4-RD不同病变组织的诊断标准应该不同。累及淋巴结时，IgG4+浆细胞数量应>100/HPF。

  • 实验室检查：该患者血清IL-6、CRP、ESR一直处于较高水平，虽然IL-6经治疗后水平下降，但直到患者最近一次复查，依然在正常上限2倍以上。而IgG4-RD中，IL-6、CRP升高比例较低，且糖皮质激素治疗后能得到显著改善。

  • 糖皮质激素疗效：糖皮质激素是治疗IgG4-RD的一线用药，有效率可达90%以上，并可用于IgG4-RD的诱导缓解和维持阶段。该患者对糖皮质激素治疗反应并不理想，虽然后来加上免疫抑制剂他克莫司治疗，但实验室检查结果显示患者CRP、ESR等依然处于较高水平。


Sato等对6例伴有大量IgG4阳性淋巴细胞（IgG4+/IgG+ > 40%）浸润的MCD病例进行了详细分析，发现6例患者均表现出贫血、血小板增多、血清IL-6和CRP水平显著升高。因此指出，单纯依靠血清IgG4水平和IgG4阳性细胞数量有时不能区分MCD和IgG4相关淋巴结病，实验室检查，尤其是IL-6、CRP水平、血小板计数也应用于二者的鉴别诊断。


病例总结


IgG4-RD和MCD均是具有高度异质性的罕见自身免疫性疾病；容易误诊或者漏诊，二者发病于未成年人更加罕见。血清中IgG4升高并组织中IgG4+浆细胞浸润的浆细胞型CD与IgG4-RD之间的关系目前尚有争议，还有待进一步区分。但是准确的鉴别诊断对选择最佳的治疗方案至关重要，尤其是对预后不好的MCD患者，希望引起医务人员对IgG4-RD和MCD的重视。


【参考文献】

[1]中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组,中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中国Castleman病协作组.中国Castleman病诊断与治疗专家共识（2021年版）[J].中华血液学杂志,2021,42(7):529-534.

[2]张文, 董凌莉, 朱剑, 等. IgG4相关性疾病诊治中国专家共识[J]. 中华内科杂志, 2021, 60(3):192-206. 

[3]SatoY, KojimaM, Katsuyoshi T, et al. Multicentric Castleman’s disease with abundant IgG4-positive cells: a clinical and pathologicalanalysis of six cases[J]. J Clin Pathol, 2010,63:1084-1089.

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