41℃高烧不退，小心患者的血细胞正在被吞噬

作者：刘家汝单位：烟台毓璜顶医院医学检验科

噬血细胞综合征（HPS），又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），是一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的严重炎症反应综合征。

简单来说，就是人体的免疫系统在某些诱因下“失控”，过度激活的免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞等）会不分敌我地攻击自身组织和器官，同时释放大量炎症因子，引发全身炎症反应，对多个系统造成损害。HLH缺乏特异性临床表现，因此容易误诊、漏诊。·

案例经过

患者女，63岁，主诉半月前无明显诱因出现发热，体温最高41℃ ,伴随畏寒、寒战，病初有轻微干咳，无咽痛、鼻塞、流涕、咳痰，伴乏力、关节肌肉痛，有皮疹，全身双膝以上分布，红色斑疹、粟粒样，伴有瘙痒。患者出现上述症状后积极抗感染治疗并自服退热药，无明显好转，为求进一步诊治入我院。

患者入院后完善相关实验室检查，异常结果如下：

血常规：

患者初期血常规提示贫血，血小板减少、白细胞总数增高、中性粒细胞比例增高，白细胞五分类散点图异常。推片镜检，发现镜下中性粒细胞呈核左移，伴中毒颗粒现象，以中性分叶核粒细胞为主，少见中性杆状核粒细胞，反应性淋巴细胞偶见，考虑感染引起的白细胞异常增高。

生化检验及凝血五项结果如下：

铁蛋白结果如下：

炎症指标结果如下：

患者肝功能异常，纤维蛋白原低至1.08g/L，且铁蛋白>100000ng/mL。检验人员进行复检并排除标本因素的影响后积极与临床沟通，临床表示患者病情较严重且发热原因待查，巨噬细胞活化可能性大，仍需进一步监测检验指标，必要时行骨髓穿刺检查。

经过数日的治疗后，患者血常规再度出现异常，白细胞连续多日低值，结果如下：

  

为寻找全血细胞减少的原因，我们进行推片镜检以排除血液系统疾病，结果发现外周血细胞形态除提示存在感染外并未检出异常细胞。次日，患者骨髓形态学检查中检出噬血细胞（细胞胞体较大，呈圆形或不规则形，胞核较小，常偏位，胞浆丰富，常伴有空泡和伪足，吞噬一种或多种血细胞），结果如下：

  

至此，该患者持续性发热的真相终于浮出水面，依据HLH诊断标准，该患者可被诊断为HLH。

案例分析

·患者入院后病情进展快，出现多器官受累情况，常规退热及抗感染治疗效果欠佳。实验室检查提示患者全血细胞减少、凝血异常、肝功异常，CRP、降钙素原等炎症指标升高，铁蛋白异常升高，骨髓穿刺可见噬血细胞。经多学科会诊后，考虑符合HLH诊断标准。患者复查血的mNGS提示巨细胞病毒阳性且巨细胞病毒核酸阳性，不排除因病毒感染所引发HLH。

在明确诊断后，临床依据患者基础疾病及HLH严重程度，参照HLH诊疗规范继续应用激素及生物抑制剂等治疗，目前患者的病情已得到有效控制。

知识拓展

HLH的常见病因

HLH可分为原发性和继发性两大类：

原发性（孟德尔遗传性）HLH是一种主要见于儿童的免疫抑制缺陷性遗传病，通常由细胞毒性淋巴细胞（NK细胞和细胞毒性T细胞）功能缺陷引起，这些缺陷涉及穿孔素-颗粒酶细胞死亡通路的不同问题。

继发性（非孟德尔遗传性）HLH则更为常见，主要见于成年人，可由感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等多种因素诱发。感染相关的HLH中，病毒感染最为常见，尤其是EB病毒（人类疱疹病毒第四型），其他如细菌、真菌、寄生虫等感染也可能引发。恶性肿瘤，特别是淋巴瘤，是继发性HLH的另一重要诱因。此外，系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫性疾病，以及某些药物、移植后并发症等也可能成为触发因素。·

HLH的诊断标准·

国际组织细胞协会于2004年修订的HLH诊断标准是目前临床上广泛应用的HLH诊断依据。根据该标准，符合下述两项标准中任意一项即可诊断HLH：

1. 分子诊断符合HLH：在目前已知的HLH相关基因中，如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等位点发现致病性突变。

2. 符合下述8项指标中的5项：① 发热：体温>38.5℃，持续>7d；② 脾大；③ 血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白<90g/L，血小板计数<100×109/L ，中性粒细胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；④ 高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症：甘油三酯>3mmol/L或高于同年龄正常参考值上限的3个标准差，纤维蛋白原<1.5g/L或低于同年龄正常参考值下限的3个标准差；⑤ 在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结中存在噬血细胞；⑥ 血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500μg/ L；⑦ NK细胞活性降低或缺如；⑧ sCD25（可溶性白细胞介素-2 受体）升高。·

总结

此案例的诊疗经过体现了多学科相互沟通、相互合作的重要性。HLH是一种严重且危及生命的综合征，但只要早发现、早诊断通常是可以治疗的，这就需要我们在工作中不断学习及积累相关疾病的工作经验，在第一时间给予临床最高效、最精准的辅助检查建议和结果，避免因忽视或延误诊治而错失最佳治疗时机。

【参考文献】[1] 中国医师协会血液科医师分会,  中华医学会儿科学分会血液学组,噬血细胞综合征中国专家联盟. 中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南（2022 年版）[J].  中华医学杂志.2022;102(20):1492-1499.[2] 噬血细胞综合征中国专家联盟.噬血细胞综合征诊治中国专家共识[J]. 中华医学杂志.2018;98(2):91-95.[3] Henter JI, Horne AC, Aricó M, et al. HLH-2004: Diagnostic and  therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Pediatr Blood Cancer.2007:48(2):124-131.[4] 王迁,  王旖旎,  王嫱,  等.风湿性疾病相关噬血细胞综合征诊疗规范[J]. 中华内科杂志.2023;62(1):23-30.