作者：陈楠 陈朴

单位：复旦大学附属中山医院检验科


随着医疗技术的进步，肿瘤患者能够获得的治疗方案日渐丰富，其中尤以放疗和化疗最为常见。但由于放化疗的杀伤作用会同时损伤体内DNA，并导致造血微环境持续异常，有可能发生罕见且复杂的疾病转归。今天，让我们通过下文的案例来了解一下吧！


案例回顾


患者，女，57岁，3年前患滤泡淋巴瘤于外院行6个周期的R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+表柔比星+长春新碱+泼尼松）化疗。此次因排尿困难以及发现“腹盆腔淋巴结肿大，压迫输尿管”，考虑淋巴瘤复发初次收入我院。


血常规示轻度贫血、血小板减少而白细胞计数正常，分类见单核细胞比例偏高[19%（参考区间5-8%）]。骨髓细胞学检查见部分较规则的幼稚样淋巴细胞（图1左），流式细胞术免疫分型明确为B细胞淋巴瘤骨髓浸润（图1右）。


FISH检查见IGH/BCL2、MYC基因重排均阳性，染色体分析示复杂核型（图2）。上述结果提示病情进展，患者在接受BR（利妥昔单抗+苯达莫司汀）化疗后情况略好转后要求出院至当地治疗。


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图1 患者初次入院的骨髓细胞形态学和流式细胞术检查结果（注：流式结果图中的红色细胞群为轻链限制性克隆B细胞）

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图2 患者初次入院的染色体核型检查结果


数月后，患者因贫血加重再次入我院治疗。再次入院的血常规结果显示红细胞和血小板进一步减少，而白细胞计数升高，呈现典型的“两低一高”（表1），镜检发现单核细胞比例明显升高，偶见原幼细胞（图3）。


表1 患者再次入院的血常规结果

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图3 患者再次入院的外周血涂片显示单核细胞比例明显升高


患者遂行骨髓穿刺检查，细胞形态学报告提示有核细胞增生显著活跃，原幼细胞约占73.5%，而细胞形态较初次入院时体积明显增大，胞浆增多且边缘常有伪足拖尾（图4左）；POX染色结果为（+/-）44%，（+）10%，（-）46% （图4右）。结合上述结果，考虑倾向急性单核细胞白血病（AML-M5）可能。


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图4 患者再次入院的骨髓涂片和POX染色涂片结果


由于该患者具有明确的淋巴瘤诊疗史，当出现白血病转化倾向时，常规首先考虑进展为淋系白血病的可能。因此，医生最初为该患者开具的流式细胞术检测也为淋系肿瘤相关指标。


了解到这个情况后，我们立刻建议流式岗位同事在目前的淋系标记基础上添加髓系标记，特别是单核细胞相关抗体。果然，免疫分型结果提示见46%的幼稚细胞，表达MPO、CD13、CD64、HLA-DR、CD11b，不表达淋系标志；同时未见克隆性B细胞（图5）。染色体核型报告为常见的AML核型：46,XX,t(9;11)(p22;q23)[10]/46,XX[10]（图6）。


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图5 患者再次入院的骨髓流式细胞术检查结果（注：流式结果图中的红色细胞群为幼稚细胞，幼稚细胞伴髓系标记）

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图6 患者再次入院的染色体核型检查结果


综合患者3年前的化疗病史及相关实验室检查结果，最终，患者被确诊为治疗相关急性髓细胞性白血病（therapy-related cases of acute myeloid leukaemia，t-AML）。


知识拓展


t-AML为治疗相关髓系肿瘤（therapy-related myeloid neoplasms，t-MN）的一种亚型。t-MN是接受细胞毒性药物化疗或者放疗患者的一种罕见晚期并发症，也是近年来明确的一种新型髓系肿瘤命名。除t-AML外，t-MN还包括了治疗相关骨髓异常增生综合征（therapy-related myelodysplastic syndromes，t-MDS）和治疗相关MDS/MPN （therapy-related myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms，t-MDS/MPN）。


t-MN的发生机制尚不明确，有文献报道可能由于基因多态性造成的遗传易感性，影响细胞毒性药物代谢以及基因修复，从而导致疾病的发生。引起t-MN的药物主要为烷化剂（美法仑、环磷酰胺、铂类等）、拓扑异构酶II抑制剂（依托伯苷、阿霉素等）以及少数抗代谢药（甲氨蝶呤、氟达拉滨等）。


本案例患者3年前因滤泡淋巴瘤行6个周期R-CHOP化疗时使用了烷化剂环磷酰胺以及拓扑异构酶II抑制剂表柔比星。3年后初次入院时，其骨髓涂片、骨髓流式及影像学检查结果均提示淋巴瘤复发，但当时外周血单核细胞已出现升高端倪，且染色体核型分析提示复杂核型，考虑可能正处在克隆演变的过程中。


患者再次入院时，外周血单核细胞明显升高，并见幼稚细胞。随后的骨髓细胞形态及免疫分型均进一步提示为AML-M5，且染色体核型分析未见前次淋巴瘤特异的t(14;18)，而是发现t-AML常见的t(9;11)（p22；q23）易位，均符合拓扑异构酶II相关t-MN的表现，综合考虑诊断为t-AML，高度提示预后不良,需要应用分子靶向药物及干细胞移植等个性化治疗方案。


小结


中山检验血液病综合诊断平台以血常规外周血镜检以及骨髓细胞形态学检查为基础和抓手，联合免疫学、细胞遗传学与分子生物学各技术平台，密切沟通协作，助力淋巴造血系统疾病的MICM综合诊断，致力于为全面、快速、精准的血液系统疾病诊疗赋能。


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